浅析近年分子化药的分子量变化趋势

作者:PPQ

化学创新药物的整个发展过程可以分为苗头化合物——先导物——候选药物——处方药物,而候选药物的确定是其中最为关键的环节,但也离不开先导化合物结合药效、药代、安全性和物化性质的多维空间优化操作。目前化合物初步筛选时比较流行的依据就是“类药5规则”也称Lipinski规则,如下:

1. <5个氢键供体(HD);

2. <10个氢键受体(HA);

癫痫小发作的治疗0px;"> 3. MW<500;

4. Log P<5(或者MLogP<4.15),一般认为logP(0~3)化合物的胃肠道吸收最佳,渗透性和溶解度存在良好的平衡。

5. <10个可旋转的键(FRB)。

然而最近获批的新药,从分子量角度来看,很多却不符合该MW<500的标准,如用于子宫肌瘤的GnRHR 拮抗剂Relugolix、治疗慢性免疫性血小板减少症Syk抑制剂Fostamatinib disodium hexahydrate、治疗血小板减少症的TpoR激动剂Avatrombopag Maleate、治疗青光眼和眼压过高的EP2激动剂Omidenepag isopropyl以及恒瑞的乳腺癌新药Pyroti拉萨哪能治好癫痫病nib Maleate等,且核苷酸类抗病毒药、多肽类药物、激素类药物的分子量往往都是较大的。这让大家看来在获取优秀的ADMET性质时,分子量标准降低。近几年获批药物的分子量呈现增大趋势。随着大分子、生物药的行情高涨,小分子存在感降低,然而看看基药目录,以及纳入医保范围的新药,还是小分子占主要地位。

然而事实上也的确如此,查文献发现,2011年,Walters及其同事整理了50年内批准药物的理化性质,发现早期(1959-1964)批准药物的分子量范围主要为300-360,后随着时间的推移,分子量逐渐增加,至2005-2009获批药物分子量主要为360-440。去年JMC刊了一篇综述《Lead-like Drugs: A Perspective》,作者对2011-2017年FDA和EMA最新批准的新药(分子量>2000的未包括)以及2014年以来美国TOP200的处方药(包括品牌药和仿制药)进行了分子量的调查,见下图。该调查显示,在2011-2016年期间,146种最新批准的药物中有25种(17%)分子量低于典型的300沈阳癫痫病在哪里治-440范围,有近70(约48%)种药物分子量>440。而在2017年,高分子量药物趋势仍持续存在,FDA批准药物64%的分子量>440,而分子量<300的不足11%。Top200处方药中有160种低分子量药物,其中57种分子量低于300(36%)。Top200处方药物中高分子量的占比才20%。因此也可以看出,小分子量药物的使用目前仍旧是最为广泛的。

图1.2011-2016年获批新小分子药物和2014年以来美国Top200处方药的分子量分布

(来源于参考文献)

其实那篇文献主要是介绍lead-like药物的(或分子量宜春癫痫病应该如何治疗<300),讨论了16个lead-like药物,按照来源分为三类,lead-like筛选产生的,如tavaborole、crisaborole、ataluren;药物化学优化,或者对已知lead-like药物、天然产物衍生的,如lorcaserin、tasimelteon、pomalidomide,以及生物和临床试验(如代谢、天然产物、再利用)努力获得的,如dimethyl fumarate、pirfenidone、Eslicarbazepine Acetate、Teriflunomide、Migalastat。其中不乏药物发现有趣的例子,感兴趣的可以找文献看看。

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